Dr. Egzon Abdullahi
Mjek i Gjenetikës Njerëzore
Tel: +90 507 908 11 03
E-mail: contact@egzonabdullahi.com

Në këtë shkrim dua të flas rreth gjenomikës që po përdoret për të revolucionarizuar mënyrën se si njerëzit po i afrohen kancerit. Jo vetëm në aspektin e trajtimit, por në kuptimin e mekanizmave themelorë të mënyrës se si ne, si mjekë, e klasifikojmë kancerin. Le të fillojmë me një rast. Një grua në të 60-tat me një ndryshim nëkohët e fundit në formë të një nishani në këmbën e saj. Ajo është vizituese e rëndomtë e salloneve për rrezitje, nuk përdor krem kundër diellit kur del jashtë. Bëhet një biopsi ekscizionale dhe zbulohet se ajo ka melanomë malinje. I nënshtrohet një vlerësimi të mëtejshëm dhe verifikohet se ka metastaza të shumta në mëlçi. Kjo është një situatë vërtet e tmerrshme në të cilën prognoza e pacientit është mjaft e zymtë. Kuptimi i ri i mekanizmave në këtë sëmundje dhe sëmundje të tjera po e ndryshon disi atë prognozë dhe po jep vërtet ide të reja se si funksionon në të vërtetë kanceri. Pra, para se të diskutoj për menaxhimin e këtij pacienti, do të diskutoj mekanizmat e variacionit gjenetik. Ky është një ndryshim që ilustron formimin e kromozomit të Filadelfias dhe ilustron faktin se kromozomi i Filadelfias, ka shenja dalluese patologjike të leuçemisë kronike mielogjene. Përfaqëson një ndryshim zhvendosjeje midis një segmenti të kromozomit 9 dhe një segmenti të kromozomit 22. Kjo rezulton në një kromozom 9 disi më të gjatë dhe një kromozom 22 shumë më të shkurtër. Ngjarja e bashkimit në kromozomin 22 rezulton në formimin e një gjeni të ri. Ky është një shkrirje midis gjeneve ECR dhe ABL, që gjeneron një kinazë të re që nxit zhvillimin e leuçemisë kronike mielogjene. Zbulimi se kjo kinazë është e rëndësishme në gjenerimin e këtij kanceri të veçantë çoi drejtpërdrejt në zhvillimin e ilaçeve që pengojnë këtë aktivitet të kinazës. I pari nga këto barna ështe ilaçi i quajtur Gleevac. Gleevac rezulton të jetë shumë efektiv në leuçeminë kronike mielogjene jo 100% efektive, por shumë, shumë efektive. Dhe në mënyrë interesante gjithashtu efektive në disa forma të pazakonta të kancerit të stomakut që duket se nxiten nga i njëjti mekanizëm. Pra, kjo na jep dy sugjerime. Një sugjerim është se nëse i kuptojmë mekanizmat nxitës me të cilët aktivizohet kanceri, mund të jemi në gjendje të zhvillojmë ilaçe që pengojnë ato mekanizma nxitës. Dhe sugjerimi i dytë është se kanceret që ne i quajmë me emra të ndryshëm, pra kanceret që duken ndryshe nën një mikroskop mund të kenë në të vërtetë mekanizma molekularë shumë të ngjashëm dhe prandaj ndoshta të trajtohen nga të njëjtat lloje të barnave. Pra, historia mahnitëse rreth kësaj vjen në sëmundjen melanoma malinje që ka ky pacient që ju prezantova. Pra, mënyra tradicionale e klasifikimit të melanomës malinje tregohet këtu. Dhe ka të bëjë me vendin ku shfaqet melanoma dhe nëse ka dëshmi të ekspozimit bë rreze uv mbase dëmtimi i diellit në lëkurë luan rol të rëndësishëm. Pra, a është shfaqur në lëkurë me dëmtim nga dielli? Apo pa dëmtime nga dielli, a është shfaqur në sipërfaqet mukozale në sy, apo në sipërfaqet akrale, duart dhe këmbët? Pra, kjo është mënyra tradicionale e klasifikimit të melanomës. Dhe bazuar në klasifikimin, ju do të zgjidhni terapi të veçanta medikamentoze, shumica e të cilave në situatën metastatike do të ishin relativisht joefektive. Aftësia për të renditur jo gjenomin e pacientit, por gjenomin e qelizave të kancerit, i cili është i ndryshëm nga gjenomi i pacientit, ka çuar në njohjen se melanomat, së bashku me shumë kancere të tjera, kanë shumë, shumë mutacione dhe, në fakt, disa prej tyre janë mutacione udhëheqëse.

Si të dalloni mutacionet nxitëse është një pyetje interesante, por një nga gjenet që më së shpeshti implikohet në melanoma është një gjen i quajtur BRAF. Mutacionet BRAF janë ndër më të zakonshmet. Dhe midis mutacioneve BRAF ka një në veçanti që rezulton në një zëvendësim në një pozicion të vetëm aminoacidesh, të quajtur V600E që përfaqëson diku rreth 30 deri në 40% të të gjitha melanomave. Tani, rezulton se mutanti BRAF është gjithashtu një kinazë. Dhe nxit aktivizimin dhe zhvillimin e melanomës. Shkencëtarët zhvilluan frenues të BRAF V600E. Pra, kjo rrëshqitje tregon se kur e nënklasifikoni melanomën, jo nga pamja ose mënyra se si shfaqet, por cilat janë mutacionet, ju mund të identifikoni mutacionet BRAF në shumë melanoma, veçanërisht ato që lindin në lëkurë të dëmtuar nga dielli. Por ju mund të shihni që ju keni një aluzion tani që melanoma mund të klasifikohet më mirë nga mutacioni drejtues sesa nga ku u shfaq ose si duket te dermatologu. Pra, këtu është një shembull i një pacienti me melanoma malinje metastatike, shumë, shumë të avancuar. Secili prej nyjeve është në të vërtetë një lezion metastatik, dhe ky pacient është në derën e vdekjes.

Trajtimi për 15 javë me një frenues BRAF V600E, vemurafenib, rezulton në pastrimin pothuajse të plotë të melanomës. Kjo është një përgjigje tepër dramatike, dhe vërtet ju tregon diçka, jo vetëm për biologjinë, por shpresën që kjo lloj qasjeje mund të japë. Një nga gjërat e tjera që është interesante për këtë skenar të veçantë është se ka kancere të tjera në të cilat BRAF V600E gjithashtu duket se luan një rol të rëndësishëm. Njëra prej tyre është një formë shumë e pazakontë e leuçemisë e quajtur leuçemi e qelizave me flokë. Leuçemia e qelizave me flokë quhet kështu sepse kur njerëzit e shikojnë atë nën mikroskop, qelizat leukemike duken sikur kanë qime të vogla. Nuk është shumë informuese për atë se cili është trajtimi i duhur, por kur qelizat e leukemisë me qeliza me flokë janë sekuencuar 100% e tyre kanë BRAF V600E. Mund të tregojmë rrjedhën klinike të një pacienti me leuçemi të qelizave me flokë BRAF V600E të trajtuar me terapi konvencionale, përfshirë një ilaç të quajtur Cladribine, dhe numërimet e gjakut tregojnë se ato janë shumë të ulëta, dhe barnat nuk janë duke pasur efekt. Pacienti ka sëmundje progresive. Dhe një shembull tjetër i një pacienti me BRAF V600E që ndodh të jetë në një kancer të tiroides që tani është metastazuar gjerësisht dhe është përhapur në mushkëri, në këtë skanim CT pasi trajtimi është pastruar pothuajse plotësisht. Pra, ka shpresë që ne jo vetëm që mund t’i përdorim këto barna në nëntipe të veçanta të pacientëve që kanë rast të kenë këto lloj kinazash mutante. Por gjithashtu ne mund të riklasifikojmë kancerin për të thënë jo se është tiroide ose qelizë me flokë ose melanoma, por është BRAF V600E pozitive, ose kromozom pozitiv i Filadelfias, lloj klasifikimesh që janë shumë më informuese për terapitë e synuara.

Sidoqoftë, gjithçka nuk është e ditur se shumica e pacientëve që marrin vemurafenib do të kenë një përgjigje traumatike, dhe pastaj shpesh do të shfaqen rishtazi siç tek ky pacient disa javë pas kësaj përgjigje traumatike. Ishte gjithashtu interesante se pacientët e trajtuar me vemurafenib nga melanoma shpesh zhvillojnë lloje të tjera të kancerit të lëkurës, sikurse kanceri i qelizave skuamoze. Dhe shumë nga ato kancere të qelizave skuamoze kanë një mutacion të veçantë në gjenomin e tyre, jo në gjenin BRAF, por në fakt në një gjen të quajtur HRAS. Pra, në një farë mënyre, frenimi i BRAF V600E mundëson shfaqjen e rrugëve të tjera të kancerit. Pra, ky është një problem me të cilin po merren njerëzit. Dhe nocioni është që ju merreni me atë BRAF V600E dhe kanceri disi shpëton përmes zhvillimit të rrugëve alternative të aktivizimit.

Një nga rrugët që tani kuptohet është e ashtuquajtura rruga MEK, dhe ajo rrugë në fakt mund të frenohet me shtimin e barnave të reja. Dhe ekziston kjo ide tani, që ndalimi i BRAP V600E i kombinuar me frenuesit MEK mund të sigurojë një formë më të qëndrueshme të terapisë në melanoma. Pra, ka ende shpresë se kanceri mund të shndërrohet në një nga ato sëmundje si Tuberkulozi ose HIV që ne e trajtojmë në mënyrë rutinore me tre ose katër ilaçe për një kohë të gjatë. Dhe të ketë efikasitet kur një ilaç nuk do të funksiononte sepse do të shfaqej rezistenca.

Nëse vijmë tek kanceri i mushkërive I cili klasifikohet në nënlloje si kancer i qelizave skuamoze, adenokarcinoma, kancer të qelizave të mëdha, kancer të qelizave të vogla. Por në fakt, kur sekuenconi gjenomin e kancerit mund të shihni se ka mutacione që janë mutacione nxitëse në një sërë gjenesh. Dhe një nga ato është gjeni ALK. Mund të shohim që pacienti ka sëmundje të gjera në mushkërinë e majtë, I cili pacient gjithashtu kishte një lobektomi të poshtme të majtë. Kjo është arsyeja pse rrezet X duken qesharake. Dhe pastaj, pas trajtimit, pas dy cikleve të një ilaçi të quajtur një frenues i ALK, kanceri pastrohet. Pra, kjo jep shpresë të madhe për numrin e vogël të pacientëve që kanë kancer të shkaktuar nga ALK dhe, natyrisht, problemi i vërtetë është se akoma nuk e kuptojmë se çfarë nxit më shumë kanceret.

Pra, përsa I përket personalizimit të mjekësisë në kancer, përfundimet janë, se kanceri është një sëmundje e gjenomit, mutacionet e fituara në qelizat e kancerit shkaktojnë këtë sëmundje, dhe ka histori të ndryshme që varion ndërmjet pacientëve e që i mbetet onkologut specialist ta vlerësojë në këtë pikë. Identifikimi i mutacioneve dhe shënjestrimi me ilaçe të reja mund të prodhojë përgjigje klinike traumatike, por jo tek të gjithë. Dhe ato përgjigje klinike traumatike mund të mos jenë të qëndrueshme për të gjithë. Dhe do të jetë shumë emocionuese ta shohësh të ardhmen sesi me aplikimin e teknologjive gjenomike në kancer terapitë e personalizuara do ta marrin vendin e tyre të vlerave në këtë drejtim.